定向杀死癌症的溶瘤病毒疗法3期试验结果积极,提振行业信心
阅读提醒: ·“如果这些早期数据显示的结果成立,Cretostimogene grenadenorepvec可能成为美国第二个获得监管部门批准的溶瘤病毒疗法,这是一个里程碑,对现在正在进行的几十个其他试验来说是个好兆头。”溶瘤病毒疗法曾被吹捧为癌症治疗的“里程碑”,但不停地在临床试验中失败。近日,这种非传统癌症疗法在一项小型3期临床试验初步结果中显示出积极的疗效。当地时间12月5日,美国生物技术公司CG On
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·“如果这些早期数据显示的结果成立,Cretostimogene grenadenorepvec可能成为美国第二个获得监管部门批准的溶瘤病毒疗法,这是一个里程碑,对现在正在进行的几十个其他试验来说是个好兆头。”

溶瘤病毒疗法曾被吹捧为癌症治疗的“里程碑”,但不停地在临床试验中失败。近日,这种非传统癌症疗法在一项小型3期临床试验初步结果中显示出积极的疗效。

当地时间12月5日,美国生物技术公司CG Oncology宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予其溶瘤病毒疗法Cretostimogene grenadenorepvec快速通道指定和突破疗法认定。支持其获得这些批准的一项3期临床试验中期结果显示,Cretostimogene grenadenorepvec使75.5%的患者在任何时候达到完全缓解。

据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网,该疗法已在国内获得临床默示许可。

在《科学》(Science)于当地时间12月5日的报道中,美国路易斯安那州立大学(Louisiana State University)医学中心外科肿瘤学家奥梅德·莫文(Omed Moaven)说,“如果这些早期数据显示的结果成立,Cretostimogene grenadenorepvec可能成为美国第二个获得监管部门批准的溶瘤病毒疗法,这是一个里程碑,对现在正在进行的几十个其他试验来说是个好兆头。它的成功也将证明设计病毒来吸引对肿瘤的免疫攻击,而不仅仅是直接攻击恶性细胞的策略是正确的。”

虽然对溶瘤病毒疗法的探索屡屡折戟,但仍有许多企业正在布局中。

“即使是一项积极的3期结果也足以撼动溶瘤病毒的世界”

Cretostimogene是一种研究性的、膀胱内给药的疗法,用于治疗对卡介苗无反应的高危非肌浸润性膀胱癌(NMIBC)伴或不伴Ta/T1的原位癌患者,正在一项3期临床试验BOND-003中评价有效性和安全性,该试验共纳入116例患者,正在北美和亚太地区进行,研究的主要终点是在任何时间的完全缓解(Complete response,CR),即患者体内检测不到肿瘤,次要终点为反应持续时间(DOR)。

当地时间11月30日,CG Oncology公布了BOND-003的中期试验结果,截至2023年10月5日,研究人员对66名患者进行了至少3个月的随访,75.5%可评估疗效的患者在任何时候都达到了完全缓解,3个月和6个月时的标志性CR率为68.2%和63.6%。

CG Oncology称,Cretostimogene grenadenorepvec作为单药治疗后观察到的不良事件与先前研究中观察到的一致,因为该治疗通常有良好的耐受性。最常见的治疗相关不良事件(AE)包括短暂的1-2级局部泌尿生殖系统症状,没有观察到与Cretostimogene grenadenorepvec相关的3级或更高级别AE,也没有患者因AE而中断治疗。

当地时间12月5日,《科学》(Science)杂志报道称,这项研究的随访期仅6个月,需要更多的研究。不过莫文表示,即使是一项积极的3期临床试验结果也足以“撼动溶瘤病毒的世界”。

据悉,溶瘤病毒(OV)是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法,使用天然或经过基因修饰的病毒特异性感染和裂解肿瘤细胞,而不损伤正常细胞。除了直接溶瘤作用外,溶瘤病毒还可诱导免疫原性细胞死亡,促进抗肿瘤免疫等优势,而且其毒性反应很少与其他肿瘤治疗药物重叠,故而具有可耐受的安全性。

对溶瘤病毒的探索始于19世纪末,有关病毒感染的肿瘤患者病情缓解或痊愈的报道陆续出现,溶瘤病毒相关概念由此诞生。20世纪90年代,分子生物学和生物技术的发展使重组病毒基因组改造技术逐渐成熟,使溶瘤病毒疗法取得了显著发展。

起初,科学家们认为溶瘤病毒疗法的进展会很迅速。亚利桑那州立大学(Arizona State University)病毒学家格兰特·麦克法登(Grant McFadden)解释:“这些病毒通常是良性的,如单纯疱疹病毒和腺病毒,它们经常被改造,因而更安全和有效,它们可以在肿瘤细胞中繁殖,但不能在健康细胞中繁殖。”

在动物实验中,大量溶瘤病毒的效果很好,有时治愈率能达到100%。但是经过70多年的临床试验,全球目前只有5款溶瘤病毒产品获批上市,唯一在世界范围获广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是跨国药企安进(AMGN.US)的T-VEC。T-VEC(商品名:Lmlygic)是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒,于2015年获FDA批准,用于治疗复发难治的晚期黑色素瘤。

加拿大阿尔伯塔大学(University of Alberta)病毒学家玛丽·希特(Mary Hitt)分析,“起初,每个人都害怕不安全。因此,许多试验使用了弱化的病毒,但这些病毒太弱了,不能起到太大作用。另一个问题是,研究人员不了解溶瘤病毒是如何工作的。”

英国匹兹堡大学(the University of Pittsburgh)免疫学家雷格·德尔戈夫(Greg Delgoffe)说,科学家曾经认为溶瘤病毒是直接杀死肿瘤细胞的“魔法子弹”。但是,通过动物研究和对临床试验患者肿瘤样本的分析,研究人员意识到,这些病毒本身只清除了相对较少的肿瘤细胞。相反,溶瘤病毒刺激免疫系统,引发炎症,吸引像T细胞那样的抗癌战士,有助于打破保护肿瘤的防御系统。

麦克法登说,参与者通常已经经历了几轮可能抑制其免疫系统的治疗,不能产生免疫反应,试验“注定要失败”。

超90项试验进行中或将开始

《科学》报道称,许多公司现在正试图应用这些经验,将溶瘤病毒转化为治疗手段,超过90项临床试验正在进行中或即将开始。

美国布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)神经外科医生E. Antonio Chiocca和他的同事们正在测试一种针对胶质母细胞瘤的工程化HSV1。胶质母细胞瘤是一种神经胶质瘤,患者通常会在不到2年内死亡。Chiocca团队使用一种恢复病毒繁殖所必需的基因的病毒,使它只在胶质母细胞瘤细胞中启动。对41名经手术或其他治疗后肿瘤复发的患者进行的1期临床试验验证了其安全性。这种病毒还允许T细胞侵入肿瘤,进入的T细胞越多,患者存活的时间越长。这项研究于当地时间10月18日在线发表于《自然》(Nature)。

美国希望之城(City of Hope)的免疫学家于建华(Jianhua Yu)和他的同事创造了两种可以缩小动物肿瘤的病毒,可能很快进入1期临床试验。其中一种病毒可以释放一种分子,将免疫细胞吸引到肿瘤附近,另一种病毒提供一种抗体,附着在肿瘤细胞上,让巨噬细胞吞噬。

另一种改善溶瘤病毒的方法是其与其他免疫疗法或化疗、放疗相结合。在今年6月报道的一项1期临床试验中,丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)的内科肿瘤学家安·西尔克(Ann Silk)和她的团队给患有黑色素瘤的患者服用检查点抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和柯萨奇病毒(Coxsackievirus),后者通常会在儿童中引起轻微的呼吸道症状,约47%的患者肿瘤缩小,而单独使用帕博利珠单抗的试验中,这一比例为42%。

加拿大生物技术公司Oncolytics成功地在乳腺癌和胰腺癌患者中进行了两项呼肠孤病毒(Reovirus)试验,结合各种类型的化疗和检查点抑制剂。该公司希望最快于2024年开始针对这两种癌症类型的病毒的3期试验。

2022年的一项2期研究显示,CG Oncology的病毒与帕博利珠单抗联合使用同样表现良好。治疗一年后,68%的膀胱癌患者肿瘤仍未复发,而单独使用帕博利珠单抗通常只能消除大约20%的患者的肿瘤。

于建华说,许多失败的临床试验使研究人员感到沮丧,但也使科学家和监管机构相信溶瘤病毒是安全的,这是值得的。现在,他和其他科学家希望展示溶瘤病毒的有效性。

参考资料:

1. https://www.science.org/content/article/tumor-killing-viruses-score-rare-success-late-stage-trial

2. https://mp.weixin.qq.com/s/uY6zfUR-zITzH4755sc3pg

3. https://cgoncology.com/cretostimogene-grenadenorepvec-monotherapy-first-results-show-75-7-complete-response-rate-at-any-time-in-patients-with-highrisk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

4. https://cgoncology.com/cg-oncology-receives-both-fda-fast-track-and-breakthrough-therapy-designation-for-cretostimogene-grenadenorepvec-in-high-risk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

5. https://mp.weixin.qq.com/s/ZZTmd_cB3VfiqfxMJeiFDw

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其次,属虎的人也是打麻将运气好的一类人。属虎的人性格豪爽,勇猛果决,他们在打麻将的时候常常敢于冒险,有时候即使手中的牌不够好,他们也会敢于下注,并且常常能够侥幸取得好的结果。此外,属虎的人也是非常有担当的,他们常常敢于承担一些风险,不怕输钱,因此在打麻将的时候也常常能够赢得比赛。因此,属虎的人在打麻将的时候运气也常常特别好。

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最后,属狗的人也是打麻将运气好的生肖之一。属狗的人忠诚善良,正直坦率,他们不善于隐瞒,不善于耍花招,但是他们却非常有耐心,有时候即使手中的牌不够好,他们也能够耐心地等待对手出错,从而获得胜利。此外,属狗的人也是非常有道义感的,他们在打麻将的时候往往会遵守游戏的规则和秩序,因此常常能够赢得比赛。